Bourses 2021

Développement de petits ARN interférents thérapeutiques ciblant les JAKs, pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
GIDROL, Xavier
CEA Grenoble, Institut de recherche interdisciplinaire de Grenoble (IRIG), Laboratoire Biologie à Grande Echelle (BGE), Equipe Biomicrotechnologie et Génomique Fonctionnelle (BIOMICS) Inserm 1038
Alloué : 25 000 euros

La situation du projet
Les MICI résultent d’une suractivation du système immunitaire au niveau du tube digestif, et les traitements développés actuellement visent à réduire l’inflammation qui en résulte. Lors de cette inflammation, la dérégulation des voies de signalisation médiées par les protéines de la famille des Janus Kinases (JAK) est particulièrement importante et de nouveaux médicaments inhibiteurs chimiques de ces JAK sont commercialisés dans la RCH et en cours d’études cliniques dans la maladie de Crohn. Néanmoins, ces inhibiteurs présentent des effets indésirables dus à leur manque de spécificité et à leur action systémique.
Problématique
L’équipe développe une nouvelle stratégie thérapeutique, basée sur l’utilisation d’interférence par l’ARN, une nouvelle classe de médicaments qui a vu le jour dans les années 2000. Les ARN interférents, et notamment les siARN « small interfering RNA », sont de petites séquences d’acides nucléiques permettant de bloquer spécifiquement l’expression d’un gène. Ces molécules ne présentent aucun risque d’intégration au génome, car elles ne pénètrent pas dans le noyau des cellules mais s’appuient sur un processus naturel pour bloquer l’expression de l’ARN messager lors de la synthèse des protéines. L’idée est de bloquer directement l’expression des protéines de la voie JAK par ces ARN.
Objectif
L’objectif de ce projet est de confirmer la spécificité du ciblage des protéines JAK ainsi que la régulation de l’inflammation.
L’équipe souhaite à terme proposer les séquences siARN que nous avons développées à des industriels pharmaceutiques pour développer au plus vite une nouvelle stratégie pour les patients. Les résultats attendus sont la validation des aspects précliniques nécessaires à la mise en place d’un essai clinique.

HYPNOMICI : étude randomisée en double insu contre placébo évaluant l’efficacité de l’hypnose dans le traitement des douleurs abdominales au cours des MICI
Laurent BUCCHINI Unité mobile d’algologie Département des maladies de l’appareil digestif, CHU Beaujon
Alloué : 15 000 euros

Contexte et justification de l’étude :
Le retentissement sur la qualité de vie des MICI est majeur, y compris lorsque la maladie est contrôlée sur le plan inflammatoire. Près de 50% des patients signalent, dans plusieurs enquêtes, avoir recours à des médecines complémentaires pour tenter d’améliorer leur qualité de vie. Cependant, l’évaluation scientifique des résultats de ces thérapies complémentaires est insuffisante pour les recommander.
Parmi ces traitements potentiels, l’hypnose dispose d’une littérature convaincante pour traiter les douleurs viscérales et les douleurs abdominales du syndrome de l’intestin irritable (SII). Il a été démontré que parmi les différentes techniques d’hypnose disponibles, l’écoute d’un script « hypnotique » avait une efficacité comparable à une séance classique, sur des symptômes douloureux. Dans les MICI, quelques études suggèrent une efficacité de l’hypnose, mais ceci reste à étayer.
Méthodologie :
L’étude HYPNOMICI est un essai contrôlé randomisé en double aveugle, qui évaluera l’impact de l’hypnose sur les douleurs abdominales. L’étude sera conduite au CHU Beaujon, Clichy (APHP).
Seront inclus des patients suivis pour Maladie de Crohn (MC) et Rectocolite Hémorragique (RCH), avec maladie active ou non, ayant des douleurs abdominales. Les traitements de la MICI, antalgiques et neuromodulateurs, devront être stables pendant la durée de l’étude (30 jours).
2 groupes de traitements seront tirés au sort, avec au sein de chaque groupe des proportion équilibrées de patients avec maladie active et inactive Dans le groupe « hypnose » les patients feront une séance hebdomadaire à domicile au moyen de l’écoute d’un script hypnotique, adapté aux douleurs abdominales, dans des conditions standardisées. Dans le groupe « placebo », les patients suivront strictement la même procédure, sauf que le script audio sera un texte lu par la même lectrice professionnelle, mais sans aucun contenu hypnotique ni suggestif.
Les patients seront évalués à 30 jours puis à 60 jours, en consultation présentielle ou en téléconsultation.
Notre hypothèse est que l’hypnose devrait permettre une réduction significative des douleurs abdominales à 30 jours, par rapport au placebo.
Conclusion :
L’étude HYPNOMICI répondra à la question de l’efficacité de l’hypnose dans les douleurs abdominales dont souffrent les patients avec MICI. Cette étude est conçue pour limiter les biais classiques de l’évaluation de l’hypnose. En cas de succès, l’hypnose sera donc un traitement validé dans la prise en charge globale des MICI, et les scripts pourront être optimisés puis évalués dans une étude multicentrique plus vaste.

Étude en population des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) chez les patients transplantés du rein à partir de la base nationale française d’assurance maladie.
Acronyme : MICI-REIN
Pr Lucine VUITTON Service de Gastroentérologie CHU Besançon, UMR Inserm 1098
Alloué : 20 000 euros

En 2015 en France, on dénombrait 210 162 personnes prises en charge pour une MICI. Les MICI sont fréquemment associées à des manifestations inflammatoires extérieures aux intestins, qu’on appelle extra-digestives, dont des atteintes rénales.
Dans la pratique nous nous sommes rendus compte d’une association entre les patients atteint de MICI et les patients transplantés rénaux. De rares études suggèrent une fréquence plus élevée de la transplantation rénale chez les patients atteints de MICI. Cependant le nombre de patient inclus dans celles-ci est trop faible pour pouvoir déterminer si la transplantation rénale est plus fréquente chez les patients atteints de MICI qu’en population générale.
Aussi, la transplantation rénale en cas de MICI pose le problème de l’immunosuppression, et de l’addition éventuelle d’une biothérapie ciblée (anti-TNF en particulier) aux anti-rejets. Le problème posé est la majoration du risque d’infections, et de cancers induit par les immunosuppresseurs nécessite d’être étudié afin d’améliorer les pratiques de prescription dans ces cas complexes. Jusqu’ici, en effet, aucune étude ne permet de déterminer la sécurité d’utilisation des anti-rejets en coprescription avec les biothérapies.
Afin d’étudier l’incidence de la transplantation rénale, son pronostic, et les risques chez les patients atteints de MICI, nous souhaitons réaliser une étude sur la base des données de patient issus de la base de données française de l’assurance maladie (SNDS). Le but sera d’examiner l’incidence de la transplantation rénale, et l’évolution des patients concernant les infections sévères, les hospitalisations, et les décès par rapport à une population appelée « contrôle » qui comprend des patients transplantés rénaux mais non atteint de MICI, et en fonction de leur traitement.
Notre objectif est ainsi d’obtenir des données robustes afin de documenter cette association MICI-transplantation rénale, et d’étudier les conséquences et la sûreté d’utilisation des traitements immunosuppresseurs dans ce contexte.

Identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour limiter le portage des Entérobactéries chez les patients atteints de maladie de Crohn
Jérémy DENIZOT Université Clermont Auvergne/Inserm, USC-INRAe 2018 U1071 M2iSH
Alloué : 25 000 euros

La maladie de Crohn (MC) est une maladie altérant la qualité de vie des patients. Il a clairement été démontré, par différentes équipes dont l’équipe clermontoise, que l’intestin des patients atteints de MC était fortement colonisé par des bactéries E. coli adhérentes et invasives (AIEC) qui seraient impliquées dans l’apparition de la MC. L’objectif principal de ce projet est d’identifier les raisons pour lesquelles ces bactéries sont plus souvent retrouvées chez les patients que chez les sujets sains. Comprendre ces mécanismes permettrait de les cibler et d’éliminer ces bactéries pour prévenir les rechutes et améliorer la qualité de vie des patients.

Situation du sujet :
Des résultats préliminaires obtenus au laboratoire ont montré que baisser la quantité d’une protéine (HDAC5) dans les cellules intestinales limitait fortement l’entrée des bactéries E. coli dans les cellules intestinales. De plus, il a été constaté que moins cette protéine est présente chez les patients, moins les bactéries E. coli étaient associées à leur muqueuse intestinale. Par conséquent, il semble important de valider le potentiel thérapeutique de cibler cette protéine pour limiter le portage des E. coli en général et plus spécifiquement des bactéries AIEC.
Problématique :
Le projet cherche à : (1) confirmer le rôle de HDAC5 dans le contrôle de la colonisation intestinale par les Entérobactéries et par les AIEC dans des modèles cellulaires et de souris, et dans le contrôle de l’inflammation et (2) identifier les gènes impliqués dans le contrôle de la colonisation intestinale par les Entérobactéries et par les AIEC.
Résultats attendus :
Parmi les différentes voies possibles de traitement de la MC, l’utilisation d’une thérapeutique visant à limiter, voire à éradiquer le portage des E. coli et plus particulièrement des AIEC chez les patients constitue une option séduisante de médecine de précision. Cibler des protéines spécifiques impliquées dans la colonisation intestinale par les AIEC chez les patients, en parallèle des thérapies actuellement utilisées, pourrait augmenter les chances d’éliminer les Entérobactéries associées à la muqueuse iléale et ainsi limiter les récidives post-opératoires tout en améliorant leur confort de vie

Évaluation pré-clinique du rôle de l’obésité comme facteur environnemental dans le développement de la fibrose intestinale
Rachel MARION-LETELLIER – Nutrition, inflammation et dysfonction de l’axe intestin cerveau
INSERM UMR 1073 UFR Santé, Rouen Normandie Université
Alloué : 20 000 euros

L’obésité est un problème émergent chez les patients atteints de MICI et est maintenant plus fréquente que la dénutrition. Cette obésité est associée à une difficulté de prise en charge thérapeutique comme une augmentation du recours à la chirurgie ou une résistance aux biothérapies. De plus, l’excès de tissu adipeux peut modifier l’évolution de la maladie et la perte de poids induite par la chirurgie bariatrique diminue le risque de complications chez les patients MICI. L’équipe émet donc l’hypothèse que l’obésité pourrait augmenter le risque de développer de la fibrose intestinale, une complication fréquente des MICI sans traitement spécifique. Dans les fibroses en dehors de l’intestin, cibler le récepteur minéralocorticoïde permet de contrebalancer les effets délétères de l’obésité et nous souhaitons tester si c’est également le cas dans le cadre des MICI.
Les objectifs du projet sont de :
1. déterminer si l’obésité exacerbe le processus de fibrose intestinale dans des modèles pré-cliniques de MICI
2. déterminer si le récepteur minéralocorticoïde est une cible potentielle pour contrer les effets délétères de l’obésité dans la fibrose intestinale
3. mieux comprendre le processus de fibrose intestinale et son interaction avec l’alimentation
Résultats attendus :
Ce projet nous permettra de mieux comprendre comment des facteurs environnementaux comme l’alimentation pourraient augmenter le risque de développer une fibrose intestinale. Comme il n’existe pas de traitement spécifique de la fibrose, cette étude pourrait contribuer au rationnel scientifique pour la nécessaire prise en charge nutritionnelle du patient atteint de MICI. De plus, cela pourrait également permettre d’utiliser des médicaments ciblant le récepteur minéralocorticoïde déjà utilisés pour d’autres pathologies dans le traitement des fibroses intestinales associées aux MICI. Cela permettrait ainsi d’éviter le recours à des chirurgies répétées et améliorer la qualité de vie des patients MICI.

Impact de l’Acyl-Homosérine Lactone 3oxo-C12:2 sur les communautés microbiennes (iMac)
Philippe SEKSIK Centre de Recherche Saint-Antoine INSERM UMRS-938 Equipe 13 Microbiote, intestin et inflammation Hôpital Saint-Antoine, Paris
Alloué : 25 000 euros

L’équipe s’intéresse depuis plusieurs années aux anomalies du dialogue entre l’intestin et la flore (microbiote) intestinale en jeu dans les MICI. Elle a été la première à décrire un déséquilibre entre les différentes espèces bactériennes (dysbiose) au cours des MICI. Aujourd’hui, il est nécessaire d’étudier les conséquences cette dysbiose sur les fonctions de l’hôte mais aussi du microbiote lui-même. Fait tout à fait passionnant : les bactéries dialoguent entre elles ! Comme une communauté de fourmis, elles s’échangent des signaux à travers des petites molécules pour coordonner leurs actions. Cela s’appelle le quorum sensing. Quorum, car il faut qu’une certaine densité de bactéries (quorum) soit atteinte pour cette action se déclenche. Autre fait intéressant, ces petites molécules du dialogue inter-bactérien peuvent être reconnues par les cellules humaines. Il est donc apparu tout à fait pertinent d’étudier, au cours des MICI, où des phénomènes de dysbiose existent, si ce dialogue bactérien était perturbé. L’équipe a ainsi étudié les molécules du quorum sensing de la famille des N-acyl-homosérine lactones (AHLs). Jusqu’ici, on ignorait si ce type de molécules était présent dans l’écosystème intestinal humain. L’équipe a récemment mis en évidence plusieurs AHLs dans cet écosystème, dont l’une est perdue chez les patients MICI en période de poussée. De façon intéressante, l’équipe a récemment montré que cette AHL, jamais décrite auparavant, la 3-oxo-C12:2, exerçait des effets protecteurs sur l’intestin en étant anti-inflammatoire. Le projet se propose donc d’étudier l’impact de cette AHL sur l’organisation du microbiote lui-même. Des résultats préliminaires ont montré que l’administration orale de 3-oxo-C12:2 AHL à des souris était capable d’augmenter la colonisation des certaines espèces bactériennes (Firmicutes) après 14 jours de gavage. Il faudra valider dans un un premier temps à valider ces premiers résultats. Puis ensuite, il faudra étudier capacité de la AHL à moduler la dynamique de certaines bactéries dans le modèle de souris colonisée par seulement 12 bactéries parfaitement caractérisées. Enfin, dans une partie plus explicative, les fonctions impliquée dans les bactéries modulées par la présence de l’AHL 3-oxo-C12:2 seront détaillées. Ainsi, nous aurons mieux caractérisé l’impact de cette AHL sur les bactéries du microbiote intestinal. Ce travail s’inscrit dans un vaste projet exploratoire et innovant cherchant à utiliser ce type de molécules pour moduler à la fois l’inflammation intestinale et le microbiote intestinal dans l’idée de proposer à terme des approches thérapeutiques inexplorées plus écologique que les traitements actuels.

Rôle des nanoparticules de Titanes dans la perturbation de la fonction de barrière de la muqueuse intestinale dans les MICI.
Barreau Frédérick – Institut de Recherche en Santé Digestive, INSERM U1220, Equipe Interactions entre l’environnement et l’épithélium intestinal – INSERM unité 1220 Hôpital Toulouse Purpan
Alloué : 23 500 euros

Les MICI sont des maladies dites complexes faisant intervenir des facteurs environnementaux et génétiques. Parmi les facteurs environnementaux suspectés d’être impliqués dans le développement des MICI, l’alimentation humaine a largement été incriminée. En effet, le développement de l’industrie agro-alimentaire a drastiquement changé la nature du bol alimentaire en y introduisant de nombreux additifs alimentaires comme par exemple les nanoparticules de dioxyde de titane (NP-TiO2), additif alimentaire (E171), que l’on retrouve dans des produits comme les dentifrices, les confiseries, les pâtisseries, les sauces, etc…Ainsi, l’introduction du E171 dans l’alimentation et l’augmentation de sa consommation sont compatibles avec le développement des MICI. L’introduction des NP-TiO2 semble augmenter la susceptibilité aux MICI et impacter la fonctionnalité de la muqueuse intestinale chez le rongeur adulte. Cependant, l’effet des NP-TiO2 lors du développement embryonnaire et post-natal de la muqueuse intestinale, qui représente pourtant des étapes clefs dans l’homéostasie intestinale de l’adulte est inconnu.
Ainsi, les objectifs de ce projet sont d’étudier l’impact des NP-TiO2 sur :
(1) la fonction de barrière de la muqueuse intestinale pendant les phases précoces (embryogénèse et période post-natale) du développement intestinal et les conséquences à l’âge adulte.
(2) la susceptibilité de la muqueuse intestinale à développer des MICI et des cancers.

Cette étude permettra de définir l’implication des NP-TiO2 dans le développement des MICI dans un contexte de « transmission » materno-foetale. Ces travaux devraient permettre de déterminer si les NP-TiO2 peuvent affecter le développement du tube digestif pendant l’embryogénèse et/ou la période post-natale en induisant un contexte inflammatoire systémique chez la mère gestante, en passant la barrière placentaire et/ou en s’accumulant dans le lait maternel. En cas de translocation des NP-TiO2 et d’effets délétères sur la muqueuse intestinale, ces résultats permettront d’émettre de nouvelles recommandations afin de protéger les femmes enceintes et/ou allaitantes.