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Bourses de recherche 2011

Rôle du gène VNN1 dans la prédisposition aux pathologies inflammatoires de l’intestin


 

Rôle du gène VNN1 dans la prédisposition aux pathologies inflammatoires de l’intestin.

Pr Galland Franck. Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy. INSERM U631, CNRS UMR6102, Université de la Méditerranée UMR6546 - 13288 Marseille cedex 09

Nous avons identifié chez la souris le gène Vanin-1 qui code pour une enzyme pantéthéinase et fournit aux tissus un métabolite appelé cystéamine. Vanin-1 est exprimée par l’épithélium colique et les souris dont le gène a été inactivé ont un déficit tissulaire en cystéamine mais elles présentent une protection très accrue vis-à-vis du développement de colites expérimentales. L’administration de cystéamine à ces souris restaure la susceptibilité observée chez des souris contrôles. Ces résultats démontrent un rôle pro-inflammatoire de Vanin-1 via la cystéamine et la capacité de l’épithélium à réguler les effecteurs immunitaires au niveau intestinal.

VNN1 est l’équivalent chez l’homme de Vanin-1 souris. Dans un travail préliminaire, nous avons montré que la molécule VNN1 était surexprimée dans les colons de malades atteints de MICI (maladies inflammatoires chroniques de l’intestin). Par ailleurs, une analyse génétique en cours révèle des polymorphismes et anomalies du gène VNN1 chez certains patients. Dans le cadre de ce projet, nous proposons d’analyser l’influence de VNN1 sur la prédisposition aux MICI. Pour cela, nous allons : (1) mimer la surexpression de VNN1 observée dans les MICI en ciblant une surexpression de Vanin-1 sur l’épithélium intestinal d’une souris transgénique, et observer son impact sur la prédisposition aux colites; (2) reproduire les anomalies génétiques trouvées chez l’homme en construisant des molécules VNN1 mutantes et évaluer leur impact in vitro dans des cellules épithéliales intestinales humaines et in vivo dans des souris transgéniques; (3) développer un test enzymatique et un test ELISA anti-VNN1 afin de quantifier l’activité pantéthéinase sérique et la molécule VNN1 circulante dans le sang des malades, à la recherche d’une corrélation avec la pathologie.


L’intérêt de ce projet :

L'équipe espère pouvoir ainsi définir des profils à risque de développement de maladie inflammatoire du colon. Enfin, cette étude pourrait déboucher sur le développement de stratégie thérapeutique des MICI basée sur la modulation de l’activité pantéthéinase.

 


    

 

 





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