Bourses de recherche 2019

Effet d'une antibiothérapie dans la maladie de Crohn

Responsable scientifique : Dr Frédéric Robin
Equipe : UMR Inserm / Université d'Auvergne U1071, USC INRA 2018
Directeur : Pr Nicolas Barnich
Etablissement : Association pour la recherche en Bactériologie et en Virologie, Clermont-Ferrand 

  

Titre du projet : Etude de l’effet d’une antibiothérapie sur des souches d’E. coli adhérentes et invasives isolés de patients atteints de maladie de Crohn

  

Situation du sujet

La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI).  Cette inflammation intestinale peut conduire à des dommages irréversibles au niveau de l’intestin et ainsi considérablement diminuer la qualité de vie des patients. Bien que la cause de la maladie de soit pas encore clairement identifiée, elle serait favorisée par des facteurs génétiques ou environnementaux (tabac…) et serait la conséquence d’une réaction anormale entre la flore intestinale (appelée microbiote) et le système immunitaire.

Problématique 

Malgré les progrès réalisés au cours des 20 dernières années concernant la connaissance de la MC, les traitements actuels ciblent les conséquences de la maladie c’est-à-dire l’inflammation) et ne permettent pas de guérir la maladie.  La chirurgie reste encore nécessaire chez un nombre important de patients. Le rôle du microbiote dans la MC a bien été montré notamment celui des bactéries appelées E. coli adhérentes et invasives (AIEC) dans le cas de forme iléale de la MC. Ces souches favoriseraient le développement d’une réponse inflammatoire inappropriée, en partie responsable des troubles digestifs observés dans la MC. Un nouveau principe de traitement pourrait être de tenter d’éliminer ces bactéries pour traiter la MC. Des travaux en laboratoire ont montré une efficacité de l’association de deux antibiotiques (ciprofloxacine-rifaximine) sur la souche de AIEC référence LF82 in vitro.  L’étude TEOREM évalue actuellement l’impact d’une telle stratégie chez les patients atteints de MC porteurs de bactéries AIEC.

Objectifs

Nous proposons de caractériser de manière plus complète l’activité d’une bi-antibiothérapie ciprofloxine-rifaximine sur les souches AIEC isolées de 31 patients atteints de MC inclus dans l’étude TEOREM. Nous étudierons l’efficacité de ces antibiotiques sur les bactéries isolées de patients atteints de MC (recherche de résistances à ces antibiotiques) et nous la confirmerons sur des modèles de MC chez la souris.

Méthodes

Les différentes souches AIEC seront étudiées pour définir leur phénotype (sensibilité aux antibiotiques) et génétique (séquençage complet par méthode appelée Illumina) afin d’identifier l’ensemble des mécanismes de résistance connus aux antibiotiques. L’efficacité de l’association d’antibiotiques testés (ciprofloxacine et rifaximine) sera ensuite testée in vitro pour l’ensemble des souches. L’effet de l’association sur la virulence de ces souches sera testé à l’aide de plusieurs tests qui vont étudier leurs capacités d’adhésion, d’invasion et de survie en macrophage. Son activité sera testée sur des cultures de cellules intestinales à la recherche d’un potentiel effet anti-inflammatoire.  Enfin un essai de l’association sera réalisé dans un modèle de souris transgénique présentant des symptômes proches de la MC pour étudier son effet sur l’apparition des lésions inflammatoires.

Résultats attendus

La meilleure connaissance de l’efficacité de l’association ciprofloxacine-rifaximine sur les souches AIEC provenant de l’étude TEOREM (action antibiotique, antibiorésistance, activité anti-virulence et anti-inflammatoire) nous permettra de mieux comprendre et interpréter les résultats de l’étude TEOREM.

L’efficacité d’une telle stratégie de médecine personnalisée, la 1ère ciblant le microbiote intestinal, changerait le panorama des traitements de la MC. Ce type de thérapies pourrait permettre des traitements de durée plus courtes avec beaucoup moins d’effets secondaires que les traitements actuels patients et ainsi améliorer la qualité de vie des patients atteints de MC.

 

Allocation : 20 000 €

 

 

 

 

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