Utilisation d’une approche transcriptomique sur cellules uniques pour guider l’identification des voies de signalisation à cibler pour le traitement des MICI.

NOM :

Mme Marianna PARLATO

 

TITRE :

Utilisation d’une approche transcriptomique sur cellules uniques pour guider l’identification des voies de signalisation à cibler pour le traitement des MICI.

 

EQUIPE :

• Mme Marianna PARLATO
• Mme Nadine CERF-BENSUSSAN

Laboratoire Immunité intestinale INSERM 1163, Département : Institut Imagine, Hôpital Necker

 

Un nombre croissant de traitements biologiques sont développés pour traiter les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Néanmoins, leur choix reste souvent empirique et, en dépit de progrès importants, de nombreux patients ne répondent pas ou deviennent réfractaires à ces traitements. Il est vraisemblable que l’hétérogénéité des mécanismes à l’origine de l’inflammation intestinale chez les différents patients contribue largement aux difficultés observées. Une voie de recherche pour contourner ces difficultés consiste à définir des outils et des marqueurs capables de stratifier les patients selon la principale voie de signalisation activée afin de la cibler par le traitement le plus approprié. Notre équipe a choisi depuis plusieurs années de s’attacher au démembrement des formes rares mais graves de MICI monogéniques liées à des mutations dans des gènes indispensables à la régulation de la barrière intestinale. Un travail récent mené avec une équipe de bioinformatique, a montré que, si les gènes mutés dans les formes monogéniques de MICI ne contiennent que rarement les variants génétiques identifiés dans les formes communes de MICI, il existe néanmoins un recouvrement important entre les deux entités lorsque l’analyse s’appuie sur les réseaux d’interactions protéiques prédits pour les gènes impliqués. Ce résultat suggère qu’à l’échelle fonctionnelle, il existe une large communauté de mécanismes entre les formes rares de MICI monogéniques et celles polygéniques communes. Les analyses transcriptionnelles sur cellule unique apportent aujourd’hui un outil puissant pour interroger les populations cellulaires et les voies de signalisation anormalement activées dans le sang mais aussi in situ dans différentes pathologies humaines et notamment dans les MICI. Notre projet est d’appliquer cette technique à l’étude de patients présentant des MICI monogéniques afin d’établir des signatures caractéristiques du dysfonctionnement des gènes clés mutés chez ces patients. Nous espérons ainsi construire un catalogue de signatures fonctionnelles qui pourra être utilisé pour guider la stratification de patients avec une MICI commune et aider à définir chez ces patients la voie de signalisation qui doit être ciblée en priorité par le traitement.

Nous proposons dans ce projet une étude pilote chez un petit nombre de patients adultes présentant une entéropathie inflammatoire très sévère induite, soit par des mutations gain de fonction de STAT3 qui peuvent être ciblées par les inhibiteurs des Janus kinases (dont l’utilisation a été débuté dans les MICI communes), soit par des mutations perte de fonction dans CTLA-4, une molécule importante dans la régulation des réponses inflammatoires intestinales et qui peut aussi être ciblée par des agents thérapeutiques.

Les patients seront recrutés dans le cadre d’un protocole de recherche promu par l’INSERM et approuvé récemment par le comité d’éthique. L’approche sur cellules uniques sera réalisée sur la plateforme 10X Genomics de l’Institut Imagine selon des protocoles récemment mis au point par et avec l’aide du Dr M. Ménager qui dirige la plateforme. L’analyse bioinformatique sera réalisée dans le laboratoire avec le support des bioinformaticiens dirigés par M. Ménager.

Nous espérons, dans ces deux maladies monogéniques, identifier une signature fonctionnelle qui pourra être: 1) validée secondairement par l’étude d’un plus grand plus nombre de patients portant la même anomalie génétique et 2) utilisée pour repérer les patients atteints de MICI communes susceptibles de bénéficier d’un traitement ciblant l’une de ces deux voies