Révolutionner la recherche sur les MICI : James Lee discute de résultats marquants

L’EFCCA, représentant 46 associations nationales de MICI, est très heureuse d’entendre les résultats de vos recherches. Pouvez-vous nous expliquer simplement de quoi consiste votre découverte ?

Nous savons, grâce à de nombreuses études génétiques menées au cours des 10 à 15 dernières années, que la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique (RCH)(collectivement appelées maladie inflammatoire chronique de l’intestin) ont une composante génétique importante.

Nous avons identifié de nombreuses régions de notre ADN qui contribuent au développement de ces maladies et connaissons leur localisation. Cependant, le défi réside dans la compréhension des mécanismes spécifiques à l’intérieur de ces régions qui conduisent aux MICI. Cette connaissance est importante car passer de l’identification des associations à la compréhension de ce qui ne va pas exactement peut potentiellement conduire à de nouvelles façons de traiter la maladie. 
Nous avons commencé nos investigations sur une région ADN identifiée il y a 15 ans qui, on le sait, augmente le risque de la maladie de Crohn et de la RCH, ainsi que d’autres maladies. La fonction précise de cette région reste imprécise, en partie parce qu’il n’y a pas de gènes situés là où se situe l’association.

Vous devez comprendre qu’en fait, seulement environ deux pour cent de notre ADN sont utilisés pour coder des gènes ; le reste était autrefois considéré comme « indésirable » car sa fonction était inconnue. Lorsque des associations génétiques se trouvent dans de grandes étendues d’ADN sans aucun gène, elles sont souvent négligées au profit d’associations plus faciles à comprendre.

Nous avons d’abord réalisé que, puisque cette région augmentait non seulement le risque de développer une MICI, mais également le risque de contracter diverses autres maladies, elle devait revêtir une importance considérable. Lorsqu’une région augmente le risque de maladies multiples, cela indique un rôle crucial pour la santé humaine. De plus, cela influence probablement le système immunitaire car ces maladies sont toutes caractérisées par une réponse immunitaire anormale.

Qu’avez-vous découvert exactement dans cette région qui nous aide à mieux comprendre les MICI?

Nous avons essentiellement découvert qu’au sein de cette région, il existe ce qu’on appelle un amplificateur. Un amplificateur fonctionne comme un bouton de volume pour les gènes : il peut « augmenter » ou « diminuer » la quantité d’un gène proche. Nous avons observé que cet amplificateur est spécifiquement actif dans un type de cellules appelées macrophages. Les macrophages sont importants dans le contexte des MICI pour deux raisons principales. Premièrement, dans les MICI, on observe un afflux important de macrophages dans l’intestin, où ils contribuent à l’inflammation.
Deuxièmement, certains des traitements les plus efficaces contre les MICI ciblent actuellement les produits chimiques inflammatoires produits par ces macrophages.

Nous avons d’abord réussi à identifier le gène ciblé par cet amplificateur, mais la fonction exacte de ce gène était inconnue. Ensuite, grâce à une série d’expériences où nous pouvions « éteindre » ou « allumer » le gène, nous avons réalisé que ce que nous avions découvert était en fait le régulateur central de l’inflammation dans les macrophages, car son activation rendait les macrophages très inflammatoires, tandis que le désactiver leur faisait perdre leurs capacités inflammatoires. Il est intéressant de noter que même dans les macrophages au repos qui n’étaient pas activés auparavant, « l’activation » de ce gène les faisait ressembler aux macrophages trouvés dans les intestins enflammés des patients atteints de la maladie de Crohn et de RCH. Ainsi, en activant simplement un gène, les macrophages ressemblent à ceux trouvés chez les patients atteints de MICI. Cette découverte a marqué la première avancée dans la découverte de l’ensemble de cette voie.

C’est une nouvelle vraiment passionnante car, si je comprends bien, cibler cette voie pourrait signifier que les patients n’auront pas à endurer la frustration d’essayer plusieurs traitements avant de trouver un soulagement ?

Oui, la deuxième découverte passionnante que nous avons faite consiste à trouver une méthode pour désactiver cette voie. Actuellement, certains des médicaments les plus efficaces contre les MICI ciblent des molécules individuelles produites par les macrophages, comme les anti-TNF ou les anti-IL23. Cependant, nous avons appris que cibler plusieurs molécules simultanément peut parfois être plus efficace que d’en cibler une seule. Pour les chercheurs, l’objectif ultime était d’identifier une protéine unique qui, si elle était ciblée, pourrait effectivement désactiver toutes ces voies, ce qui serait potentiellement beaucoup plus efficace pour le traitement. 

Nous avons trouvé un moyen de « désactiver » cette voie en utilisant un médicament déjà approuvé pour une utilisation chez l’homme, mais pas encore pour les maladies inflammatoires. Cependant, ce médicament n’est pas encore prêt pour les essais sur les patients car il n’est pas sûr pour une utilisation à long terme et, bien sûr, la MICI est une maladie chronique. 

Nous faisons un travail acharné désormais pour rendre ce médicament plus ciblé et plus sûr. Nous espérons que cet effort aboutira à un traitement beaucoup plus efficace des MICI dans un avenir proche. Cela pourrait épargner aux patients les essais et les erreurs des traitements actuels, en proposant un médicament capable de se diriger vers plusieurs voies et d’améliorer considérablement les résultats pour les patients.

Lorsque vous évoquez un avenir proche, pourriez-vous fournir un calendrier approximatif ou préciser dans combien de temps nous pourrions nous attendre à voir des développements ou des changements en fonction de vos conclusions ?

C’est une question cruciale et je pense que nous avons plusieurs avantages. Premièrement, la transition de la découverte fondamentale à un médicament prend généralement 10 à 15 ans. Cependant, nous avons une longueur d’avance significative car les médicaments que nous envisageons ont déjà fait l’objet de tests de sécurité complets chez l’homme. Ces tests de sécurité préalables nous donnent un avantage substantiel par rapport au fait de repartir de zéro.

Et heureusement, nous avons déjà commencé à développer des molécules conçues pour cibler spécifiquement les macrophages inflammatoires. Ces molécules sont actuellement testées en laboratoire et leur développement a débuté il y a environ six mois.

Si ces molécules s’avèrent efficaces, la prochaine étape sera de développer un médicament adapté à l’usage humain. Je suis optimiste que d’ici deux ans, nous disposerons d’un médicament prêt à subir les approbations réglementaires nécessaires pour une éventuelle utilisation chez les patients. J’espère ensuite commencer les essais cliniques peu de temps après. Idéalement, j’envisage un dosage d’un médicament au premier patient ciblant cette voie au cours des deux à trois prochaines années, d’abord par le biais d’essais, puis en obtenant éventuellement l’approbation d’une utilisation plus large.

Vous avez parlé précédemment de la composante génétique liée à vos recherches. Cela a-t-il des implications pour prédire la maladie ? Comme vous pouvez l’imaginer, il s’agit d’une préoccupation majeure pour les personnes ayant des antécédents familiaux de MICI ?

Avant tout, il est important de rassurer les gens sur le fait que la découverte d’un lien génétique fort ne signifie pas que tous les membres de la famille développeront une MICI. Nous comprenons depuis longtemps que si une personne souffre de la maladie de Crohn ou d’une RCH , la probabilité qu’un membre de sa famille au premier degré, comme un enfant, un frère ou une sœur ou un parent, développe également une MICI n’est que d’environ 5 à 10 % au cours de sa vie. Il n’y a aucune raison de paniquer à ce sujet.

Un autre aspect important des MICI est qu’elles nécessitent généralement une dérégulation de plusieurs voies et sont ensuite déclenchées par des facteurs environnementaux. C’est pourquoi les gens ne développent généralement pas une MICI à la naissance, mais plutôt plus tard dans la vie, généralement vers l’âge de 20 à 30 ans. Bien que cette voie génétique que nous avons identifiée soit importante, elle ne suffit pas à elle seule à prédire qui développera une MICI.

Cela signifie que la génétique et un déclencheur environnemental sont nécessaires. Lorsque j’explique cela aux patients, j’utilise souvent cette analogie – imaginez qu’on tire avec une arme à feu – les facteurs de risque génétiques sont comme les balles chargées dans l’arme, et le facteur environnemental est ce qui déclenche la gâchette. Si une arme est chargée mais que la gâchette n’est jamais appuyée, elle ne tirera pas et vous ne développerez pas la maladie. De même, si la gâchette est appuyée mais que l’arme n’est pas chargée en premier lieu, elle ne tirera pas non plus.

Nous avons reçu de nombreuses questions sur les réseaux sociaux et d’autres canaux de la part de personnes inquiètes pour leurs proches au premier degré, mais il n’y a pas lieu de s’inquiéter. Le principal enthousiasme suscité par notre travail réside dans le fait que nous avons identifié une voie centrale impliquée dans les MICI qui, selon nous, peut être ciblée par des médicaments. Cette découverte n’a pas d’implication majeure quant à savoir si les parents au premier degré ou les enfants développeront une MICI à l’avenir.

En parlant d’implications, il est exact de dire que même si cette découverte va certainement changer la donne pour les MICI, elle n’a pas d’impact direct sur les options de traitement actuelles pour le moment ?

C’est correct. De nombreuses personnes m’ont contacté pour me demander : «Pouvons-nous participer à l’essai clinique ? Puis-je arrêter mon traitement maintenant ? »  La réponse est la suivante : si vous prenez déjà des médicaments qui fonctionnent pour votre MICI, vous devriez continuer à les prendre.

Lorsque nous serons prêts pour les essais cliniques, nous l’annoncerons et les personnes intéressées auront la possibilité d’y participer. Cependant, à l’heure actuelle, nous ne disposons pas d’un médicament prêt à être testé sur l’homme. Soyez patient car nous travaillons le plus rapidement possible. Nous partageons votre enthousiasme pour ce travail et nous nous engageons pleinement à y consacrer nos efforts.

Nous tiendrons la communauté des patients informée de nos progrès !

Glossaire :

Association :
Dans le contexte de l’ADN, une association fait référence à une relation statistique entre un variant génétique spécifique et un trait ou une maladie particulière, indiquant que la présence du variant est corrélée à une probabilité accrue ou diminuée du trait ou de la maladie.

Régions de l’ADN :
les régions de l’ADN sont des séquences ou des segments spécifiques de la molécule d’ADN qui ont des fonctions particulières, telles que le codage de protéines, la régulation de l’expression des gènes ou le rôle de composants structurels.

Macrophages :
les macrophages sont un type de globules blancs qui aident à protéger le corps en engloutissant et en digérant les bactéries nocives, les cellules mortes et autres débris.

Sentier :
Au sens médical, une voie fait référence à une série d’actions parmi les molécules d’une cellule qui conduisent à un certain produit ou à un changement dans la cellule, impliquant souvent des processus tels que le métabolisme, la transduction de signal ou l’expression de gènes qui sont cruciaux pour le maintien de la santé et pour répondre à la maladie.